A banda ganhou fama internacional ligeiramente. Ficou muito conhecida por sempre trocar sua formação devido aos constantes problemas com drogas. Após o lançamento de seu álbum estreia em 1985, a banda lançou álbuns premiados com o disco de ouro, platina e o álbum Rust in Peace (1990) é considerado a melhor realização da banda, assim como Countdown to Extinction (1992), maior sucesso de vendas e nomeado ao Grammy no mesmo ano, além de que Youthanasia (1994) manteve o bom ritmo da banda. Com os lançamentos de Cryptic Writings (1997) e Risk (1999), a banda afastou de seus lançamentos antigos, tendo quase que abandonado o thrash metal, apelando mais pro hard rock, somente com The World Needs a Hero (2001) a banda voltou às raízes do thrash metal. O grupo foi dissolvido em 2002, após Mustaine descobrir uma séria lesão no nervo do braço esquerdo, mas após dois anos de longa fisioterapia, Mustaine reformulou a banda decidiu voltar a ativa com o lançamento de The System Has Failed (2004). Desde então, a banda lançou outros quatro álbuns: United Abominations (2007), Endgame (2009), TH1RT3EN (2011) e Super Collider (2013). Megadeth faz parte do "Big Four of Thrash", juntamente com Metallica, Slayer e Anthrax. Mais de 20 músicos já tocaram com Mustaine, o único presente em todas formações.
Atual formação da banda:
Dave Mustaine - vocalista, guitarra (1983 - 2002, 2004 - atualmente)
David Ellefson - baixo (1983 - 2002, 2010 - atualmente)
Chris Broderick - guitarra (2008 - atualmente)
Shawn Drover - bateria (2004 - atualmente)